Mar 21, 20217 min read

TERMOGENEZA: Uloga masnog tkiva toplokrvnih organizama

1. Uvod u metabolizam

Metabolizam je razgranata mreža kataboličkih i anaboličkih puteva koji se isprepliću i utječu jedni na druge. U kataboličkim razgradnjama nastaju reducirani koenzimi koji elektrone predaju na lanac prijenosa elektrona u procesu oksidacijske fosforilacije. Tamo se oksidiraju u početni oblik te mogu sudjelovati u drugim reakcijama. Ishod oksidacijske fosforilacije je redukcija kisika u vodu te nastajanje ATP-a čija je uloga pohrana energije. Bez ATP-a metaboličke reakcije ne bi bile moguće.

Obzirom da je oksidacijska fosforilacija proces neophodan za život prekid bilo koje od njenih funkcija potencijalno je opasno po život. Određene supstancije inhibiraju pojedine dijelove oksidacijske fosforilacije te uzrokuju različite posljedice. Postoje inhibitori prijenosa elektrona, inhibitori ATP sintaze, proteini odvajanja fosforilacije i prijenosa elektrona te inhibitori ATP-ADP transporta. Posebno ćemo se posvetiti proteinima odvajanja te učinku koji oni imaju na tkiva u kojima se nalaze.

2. UCP proteini

Proteini odvajanja, poznatiji pod nazivom UCP proteini, (engl. uncoupling proteins) nalaze se na unutarnjoj membrani mitohondrija i odgovorni su za prijenos protona iz međumembranskog prostora u matriks mitohondrija. Ovim procesom protoni koji su poslužili stvaranju protonskog gradijenta za pokretanje sinteze ATP-a „cure“ natrag u matriks, ali bez sinteze ATP-a. Naziv „odvajajući“ označava sposobnost ovih proteina da odvoje proces prijenosa elektrona od fosforilacije ADP-a, stoga se redukcija kisika odvija unatoč njihovom djelovanju. Drugim riječima, oni mogu stimulirati potrošnju kisika bez istodobnog povećanja proizvodnje ATP-a (1).

Slika 1. UCP proteini (2)

Postoji nekoliko vrsta UCP proteina koji su sličnih struktura, ali raznolikih funkcija. UCP proteini mogu djelovati kao protonofori koji protone otpuštaju u matriks pri čemu se oslobađa toplina. Također mogu djelovati poput prenositelja aniona masnih kiselina i lipidnih peroksida, u svrhu uravnoteženja difuzije neutralnih masti i mitohondrijske detoksikacije. Identificirana su 3 UCP proteina sa vrlo sličnim aminokiselinskim slijedom; UCP1, UCP2 i UCP3. S obzirom na to da se geni za UCP2 i UCP3 nalaze u regijama kromosoma čovjeka i miša odgovornima za pretilost smatra se da oni sudjeluju u regulaciji tjelesne mase i homeostaze energije općenito (3).

UCP1 još se naziva “termogenin” jer je odgovoran za proces proizvodnje topline u sisavaca nazvan termogeneza. Rasipanjem protona UCP1 smanjuje membranski potencijal i proizvodnju reaktivnih kisikovih spojeva čime se povećava potrošnja energije. Ovaj proces aktivira se kad temperatura tijela počne padati - oslobađaju se masne kiseline koje aktiviraju termogenin (3). Dakle najveće koncentracije termogenina nalaze se u smeđem masnom tkivu, točnije u mitohondrijima adipoznih stanica. Dokazano je da je enzim Protein kinaza G potrebna za diferencijaciju adipocita u smeđem masnom tkivu, te da posreduje sintezu obilja UCP1 proteina preko dušikovog monoksida i cGMP-a (4). Istraživanja su pokazala da se sposobnost masnih stanica da provode termogenezu može iskoristiti kao terapija za metaboličke bolesti poput pretilosti i dijabetesa (5)

Slika 2. proizvodnja topline uz UCP1 (6)

UCP2 je najrasprostranjeniji UCP protein. Nalazi se u raznolikim tkivima poput srca, mišića, bubrega, bijelog masnog tkiva te u plućima. Pronađena je velika koncentracija UCP2 u β-stanicama gušterače osoba oboljelih od dijabetesa. β-stanice Langerhansovih otočića gušterače mjesto su sekrecije inzulina, a dokazano je da upravo te velike koncentracije UCP2 utječu na ovaj proces sekrecije. UCP2 u kombinaciji sa drugim faktorima u stanici omogućava prevenciju oksidativnog stresa u jetri, mozgu i drugim tkivima (7), te u pojedinim dijelovima metabolizma imaju regulatornu ulogu.

UCP3 još je jedan odvajajući protein, a možemo ga pronaći pretežito u skeletnim mišićima, te ponešto u β-stanicama gušterače. Prekomjerna količina UCP3 može potaknuti izlučivanje inzulina za razliku od prekomjernih količina UCP2 koje isti proces mogu inhibirati. Gen za UCP3 je eksprimiran u mišiću u stanju gladovanja te drugim stanjima u kojima je pojačana β-oksidacija masnih kiselina. Povišena koncentracija UCP3 proteina ipak nije dovoljna za provedbu termogeneze cijelog tijela (8).

Slika 3. Funkcionalna i disfunkcionalna β-stanica Langerhansovih otočića gušterače (9)

3. Potrošnja energije u bazalnim organizmima i bazalni metabolizam

Endotermalne životinje usklađuju svoj metabolizam (omjer apsorpcije O2 i proizvodnje CO2) s temperaturom okoliša. U njenom specifičnom uskom rasponu, zvanom termoneutralna zona, metabolizam endoterma je neovisan o temperaturi. Takav metabolizam životinja u mirovanju naziva se bazalni metabolizam, odnosno BMR (basal metabolic rate). On je dovoljan za izvršavanje samo osnovnih tjelesnih funkcija. U termoneutralnom se intervalu tjelesna temperatura regulira pasivnim mehanizmima poput gubitka topline preko kože. Ispod termoneutralne granice životinja troši energiju za proizvodnju metaboličke topline, a iznad kritične granice, životinja troši energiju za gubitak topline znojeći se ili dahćući.

3.1. BMR po gramu tkiva obrnuto je proporcionalan s većinom životinje

Veće životinje imaju manji omjer površina/volumen, stoga imaju manji omjer BMR/gram tkiva kako ne bi došlo do pregrijavanja. Naime, sva se proizvedena toplina raspoređuje po cijelom volumenu životinje, odnosno njenoj masi, a jedino mjesto gdje se ta toplina može trošiti jest površina tijela. Kako je npr. površina tijela slona u usporedbi s njegovim volumenom osjetno manja, morao je razviti puno manji BMR po gramu tkiva u usporedbi s mišem kojemu je razlika između volumena i površine tijela vidno manja.

Slika 4. Graf ovisnosti stope bazalnog metabolizma s masom jedinke

Kada temperatura okoliša padne ispod granice termoneutralne zone, sisavci mogu proizvesti toplinu na dva načina - pomoću drhtanja i bez njega, dok ptice koriste samo metodu drhtanja. Ta metoda koristi minimalnu kontrakciju skeletnih mišića (trenje) pomoću koje se zatim može apsorbirati ATP. Njegova hidroliza u ADP oslobađa energiju potrebnu za nadoknađivanje potrebne topline.

Slika 5. Prikaz ovisnosti temperature okoliša i bazalnog metabolizma (10)

Endotermi hladnih staništa također su razvili i broje anatomske adaptacije koje im pomažu u očuvanju topline, a neke od najčešćih su okrugliji oblik tijela, manji udovi i uši. Manja površina tijela im osigurava manji gubitak topline. Također takve životinje posjeduju puno deblji sloj dlake, krzna i sala za razliku od njihovih toplo-klimatskih rođaka. Suženje krvnih kapilara u koži i npr. ušima još je jedan bitan termoregulacijski faktor u očuvanju topline. (10)

Slika 6. Anatomske razlike u pustinjskoj i polarnoj lisici

4. Termogeneza na molekularnoj razini

Uska povezanost difuzije protona i formiranje ATP molekula direktan su dokaz kemiosmotskog mehanizma. Međutim, energija, dobivena posljedicom protonskog gradijenta neke druge vrste protonske pumpe u mitohondrijskoj membrani, oslobađa se u obliku topline. Termogenin je protein odvajanja (eng. uncoupling protein) ,koji se nalazi u mitohondriju, čija je uloga upravo regulacija tjelesne temperature tijela i to najčešće kod novorođenčadi ili kod životinja koje hiberniraju.

Dinitrofenol ,molekula odvajanja (eng. uncoupler molecule), koristila se 1930ih godina kao popularni lijek za pretilost, no toplina koju je oslobađala uzrokovala je iznimno visoke temperature kod korisnika koje su ponekad imale smrtni ishod. S obzirom da je razlika između efektivne i smrtne doze bila malena, lijek se prestao koristiti. No, zbog učinkovitosti u “skidanju” kilograma, molekule odvajanja se nastavljaju istraživati u svrhu mršavljenja.

Slika 7. i 8. Proces termogeneze u mitohondrijima, odnosno respiracijskom lancu, smeđeg masnog tkiva

U adipoznom su tkivu prisutna dva enzima, piruvat karboksilaza i fosfoenol piruvat karboksikinaza, koja su inače odgovorna za metabolizam glukoze. Kako u tim tkivima ne dolazi do sinteze glukoze, znanstvenici su došli do zaključka da se ti enzimi koriste u procesu gliceroneogeneze. Gliceroneogeneza kontrolira količinu slobodnih masnih kiselina oslobođenih u krv. U smeđem adipoznom tkivu taj proces može biti odgovoran za količinu i brzinu dovođenja slobodnih masnih kiselina do mitohondrija potrebnih za proces termogeneze. Za vrijeme gladovanja gliceroneogeneza u jetri potiče sintezu glicerol-3-fosfata koji je kasnije potreban za esterifikaciju glicerola i masnih kiselina, odnosno stvaranja triacilglicerola.

U specijaliziranim adipoznim tkivima, tzv. smeđa mast (brown fat), odvija se proizvodnja topline bez drhtanja. Ono je takve boje zbog obilnog broja mitohondrija, a time i citokroma čije hemske skupine jako dobro apsorbiraju vidljivu svjetlost. Smeđe masne stanice brojne su kod novorođenčadi mnogih vrsta sisavaca pa tako i u ljudi, ali i u nekim odraslim jedinkama koje su ili male ili žive na hladnim staništima te u vrsta koje hiberniraju. Kao što je već rečeno, protein termogenin omogućava da se protoni ne koriste samo za sintezu ATP molekula, već da oni “cure” preko unutarnje mitohondrijske membrane pri tome ne prolazeći kroz ATP sintazu, a rezultat toga jest da se iz konzumiranih metaboličkih goriva oslobađa toplina bez sinteze ATPa.

5. Pretilost i termogeneza

U Sjedinjenim Američkim državama 30% odrasle populacije je pretilo dok njih 35% ima prekomjernu tjelesnu težinu (11). Pretilost je vrlo loša za zdravlje pojedinca jer je uzrok mnogobrojnih kardiovaskularnih bolesti, ali i drugih kroničnih bolesti poput dijabetesa tipa 2. Također je veća opasnost od srčanog i moždanog udara te razvijanje raka. Kada se ishranom uvodi više kalorija nego što je organizmu potrebno, tijelo se o istima može pobrinuti na tri načina: skladišti višak energije u obliku masti u adipoznim tkivima, potrošiti višak kalorija fizičkom aktivnošću ili konvertiranje te energije u toplinu - termogeneza. Kompleksan mehanizam hormonalnih i živčanih signala regulira ravnotežu između unesenih kalorija i potrošnje energije.

Leptin je mali protein koji se proizvodi u adipocitima i kroz krv dolazi do mozga gdje djeluje na receptore u hipotalamusu koji smanjuju osjećaj gladi (11). Istraživanja su provedena na miševima s defektivnim genom za leptin (genotip ob/ob - mutante). Kod takvih se jedinki pokazalo da su u konstantnom stanju gladovanja. Kortizol im je povišen, ne mogu zadržati dovoljno visoku temperaturu tijela, budu veći od prosjeka, imaju simptome dijabetesa, ne razmnožavaju se te imaju neobuzdan apetit što ih čini ozbiljno pretilima. Prilikom ubrizgavanja leptina u njihove organizme, većina ovih zdravstvenih problema nestane, a sposobnost za termogenezu se vraća u normalu. Gen za receptor leptina je također bitan u regulaciji apetita. Naime, ako su ti geni defektni, i tada će doći do dijabetesa i pretilosti. Interakcija leptin-receptor u hipotalamusu potiče stvaranje živčanih impulsa koji utječu na dio u mozgu koji je odgovoran za osjećaj gladi. Osim toga, leptin stimulira živce simpatikusa, povisuje krvni tlak i termogenezu.